神経症状に先行する全身症状は約半数の例で認められており、頭痛、発熱などがみられる。しばしばみられる神経症状には次のようなものが挙げられる。

1. 視力障害

急性発症の視力障害がみられる。これは一側または両側の視神経や球後視神経炎によるもので、白や黒はよく見えても、赤、緑などの色覚が侵されることが多いといわれる。視神経炎や球後視神経炎が慢性化すると、視神経萎縮や耳側蒼白といった眼底所見を呈する。病変が進行して失明に至ることもあるが、一過性視力障害で治癒することもある。

2. 眼症状

内側縦束が侵される内側縦束症候群（ＭＬＦ症候群、核間性眼筋麻痺）が有名である。両側のＭＬＦ症候群が若年者でみられた場合、多発性硬化症の疑いが強いといえる。動眼、外転、滑車脳神経の病変により複視を訴えたり、脳幹や小脳の障害で眼振をみたりすることもある。

3. 運動麻痺

皮質脊髄路の障害により運動麻痺をきたすが、痙性対麻痺の型をとることが多いようである。突然起こる場合や慢性に進行するものなどさまざまである。

4. 感覚障害

躯幹、下肢、顔面、上肢にしびれ感、冷感、異常知覚を訴える。深部知覚、痛覚、触覚、温度覚の順に侵されていく。特徴的なものとしてLhermitte徴候がある。これは頸部を前屈すると、背部や下肢あるいは手指に電撃様しびれ感を生じる現象で、頸髄の後索や後根の障害を意味する。

5. 運動失調

小脳が侵されて断綴性言語、失調性歩行、企図振戦、躯幹失調が起こる。

6. 膀胱直腸障害

尿失禁、頻尿、尿閉はよくみられるが、排便障害は少ないようである。

7. その他

有痛性強直性痙攣は多発性硬化症の特徴的症状である。これは急に手足を動かすと、肘と手首で屈曲し、中手・指節関節と近位指節間関節で伸展または屈曲する姿勢を生じ、疼痛を訴える現象をいう。１分以内に消失する。